Nature Biotechnology：陈玲玲团队开发circRNA适配体，治疗阿尔茨海默病

阿尔茨海默病（AD）是一种年龄相关的神经退行性疾病，表现为进行性记忆衰退和认知功能障碍，其特征是 β 淀粉样蛋白（Aβ）斑块沉积和神经炎症，神经炎症在阿尔茨海默病发病机制中发挥着核心作用，因为它加剧了 Aβ 和 Tau 病理。

双链RNA（dsRNA）激活的蛋白激酶R（PKR）以其活化的磷酸化形式（p-PKR）参与关键的炎症通路。耗竭 PKR 在挽救阿尔茨海默病小鼠的神经突触和学习缺陷方面显示出潜力，使其成为潜在的治疗靶点。然而，目前的小分子 PKR 抑制剂往往会导致器官毒性等副作用，阻碍了其临床应用。

环形RNA（circRNA）是一类单链、共价，具有闭环结构 RNA 分子。近十年来研究发现了 circRNA 普遍表达，并具有特定的生成加工、降解代谢及功能发挥的途径与规。相较于线性 RNA，circRNA 具有高稳定性、特殊折叠和低免疫原性，使之具备改造为新型 RNA 适配体、蛋白质翻译载体等潜在生物医学应用前景。

值得注意的是，具有 16-26bp 不完美 RNA 双链结构的环状 RNA（ds-cRNA）表现出强大的 PKR 抑制作用，这表明它有可能解决阿尔茨海默病中 PKR 过度激活的问题。

近日，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心（生物化学与细胞生物学研究所）陈玲玲团队在 Nature Biotechnology 期刊发表了题为：Circular RNA aptamers targeting neuroinflammation ameliorate Alzheimer disease phenotypes in mouse models 的研究论文。

该研究表明，腺相关病毒（AAV）递送的 circRNA适配体，能够安全且有效抑制过度激活的蛋白激酶 R（PKR），进而减少神经炎症和 β-淀粉样蛋白（Aβ）斑块，实现对阿尔茨海默病小鼠的神经保护、增强其空间学习和记忆能力。这些发现表明，circRNA 适配体作为 PKR 抑制剂在阿尔茨海默病治疗中具有治疗潜力。

此前，陈玲玲团队通过优化 RNA 自剪接成环的新方法，实现了大规模合成低免疫原性且具有特殊双链结构 circRNA适配体（ds-cRNA），并在单分子水平阐明了 ds-cRNA 与蛋白激酶 R（PKR）的作用机制，PKR 与 ds-cRNA 的结合呈现为长时程、低解离的稳定结合模式，表明 ds-cRNA 提供了更适合 PKR 结合并限制其解离的空间构象。

该研究在阿尔茨海默病小鼠模型中发现，随着阿尔茨海默病的发展，大脑海马体中出现了明显的神经炎症，伴随着双链 RNA（dsRNA）激活的蛋白激酶 R（PKR）和 PKR 相关 dsRNA 通路的逐步激活。

该研究进一步证实，在阿尔茨海默病小鼠模型中，使用能够突破血脑屏障的腺相关病毒 AAV-PHP.eB，通过静脉注射，将具有特殊双链结构的 circRNA 适配体（ds-cRNA）递送到大脑，能够有效抑制过度激活的蛋白激酶 R（PKR），在几乎没有毒性作用的情况下，减少神经炎症和β-淀粉样蛋白（Aβ）斑块，从而实现对阿尔茨海默病小鼠的神经保护，增强其空间学习和记忆能力。此外，在阿尔茨海默病的不同进展阶段递送 circRNA 适配体（ds-cRNA）均可减轻疾病表型，单次给药后治疗效果持续至少 6 个月。

这些发现表明，ds-cRNA 适配体作为 PKR 抑制剂在阿尔茨海默病治疗中具有治疗潜力。

总的来说，该研究提出了腺相关病毒（AAV）递送 ds-cRNA 作为一种阿尔茨海默病的新兴治疗策略，通过靶向过度激活的 PKR，抑制神经炎症和疾病进展进展。此外，考虑到 AAV 衣壳的免疫原性可能带来的长期治疗挑战，未来可以探索开发大脑特异性脂质纳米颗粒用于递送低免疫原性的 ds-cRNA。